蛋白降解靶向嵌合体（Proteolytic targeting chimera，PROTAC）作为一种新兴的药物治疗手段引起了人们的广泛兴趣。PROTAC技术利用人体泛素—蛋白酶体降解系统，打破了药物设计的传统观念，通过技术的革新，重新定义了小分子药物，为新药研发开拓了新的方向，但设计出高选择性、高活性及高成药性的PROTAC分子仍旧困难重重。目前，浙江大学智能创新药物研究院人工智能制药平台侯廷军主任团队联合浙江大学药学院康玉副教授课题组针对PROTAC技术研发创新药物的卡脖子问题—PROTAC三元复合物（靶蛋白-PROTAC分子-E3连接酶形）形成的结构预测方面取得了新进展，开发了PROTAC-Model建模方法，该方法在基于结构的PROTAC理性设计方面具有广阔的应用前景。相关工作以标题为“Integrative Modeling of PROTAC-Mediated Ternary Complexes”发表于药物化学领域权威期刊《Journal of Medicinal Chemistry》。

PROTAC-Model包含FRODOCK-based protocol与RosettaDock-based refinement这两大计算策略，其工作流程如图1所示，可分为对接、筛选、重打分和优化这四个步骤。首先，以受体蛋白中小分子的三维坐标作为限制条件，利用FRODOCK蛋白-蛋白对接软件对含有各自小分子配体的受体与配体蛋白进行对接构象采样。随后，采用下述四个筛选标准对构象进行筛选：（1）界面残基的数目；（2）PROTAC分子能否被构建于对接构象之中；（3）PROTAC分子构象的打分情况；（4）PROTAC分子结合模式的打分情况。接着，利用VoroMQA这一打分函数对保留下来的构象进行重打分，然后再进行聚类。最后的优化步骤则是可供用户选择，利用RosettaDock对FRODOCK-based protocol产生的每个构象集合中得分最优的构象进行优化，而产生的构象也按照相似的筛选与重打分策略进行处理。FRODOCK-based protocol与RosettaDock-based refinement的部分建模结果分别如图2和3所示，两个建模策略均能精准地重现PROTAC三元复合物的晶体结构。此外，与已报道的方法相比，PROTAC-Model展现出了更优的预测能力。以结合态蛋白结构作为初始结构时，PRosettaC取得了优异的结果，但当以非结合态的蛋白结构为初始结构时（实际应用中往往只有蛋白的非结合态结构数据），其预测均以失败告终。而在PRosettaC的评价标准下，在14个结构中，FRODOCK-based protocol和RosettaDock-based refinement分别成功预测出了3个和7个结构，预测能力显著优于PRosettaC。而与Drummond等人开发的建模方法相比，PROTAC-Model同样表现更优。Drummond等人的方法对含CRBN的三元复合物均预测失败，而PROTAC-Model则可精准地重现此类结构。

图1. PROTAC-Model方法的工作流程

浙江大学智能创新药物研究院已布局多疾病领域的介导蛋白降解的PROTAC新药研发，已打造全链式的PROTAC药物研发集成化赋能平台，在PROTAC靶标发现、结构预测、分子智能合成上拥有独特的优势。研究院发展的智能化PROTAC新药创制技术可加速PROTAC药物研发的进程，为智能化新药研发赋能。